13 września 1772 r. Tczew w wyniku I rozbioru Polski został przyłączony do państwa pruskiego. Po burzliwym wieku XVIII sytuacja miasta nie była najlepsza. Liczyło co prawda 1200 mieszkańców, ale  na 165 domów prawie 44 były częściowo lub całkowicie zniszczone. Wobec braku manufaktur głównym zajęciem mieszkańców było rolnictwo i hodowla. Dodatkowo kasa miejska była prawie pusta, ponieważ dochody miasta ograniczały się do dzierżawy terenów w okolicy Śliwin, opłat za prom wiślany, grzywien i podatku spadkowego.

Władze pruskie włączyły miasto w struktury administracji państwowej. W miejsce samorządu powołano magistrat składający się z urzędników państwowych. Jednym z pierwszych zaleceń nowej władzy było  wybrukowanie wszystkich ulic i naprawa murów miejskich, co stanowiło znaczne obciążenie budżetu Tczewa. Żeby poprawić kondycje finansową miasta zniesiono dotychczasowe przepisy cechowe wprowadzając swobodę wykonywania poszczególnych zawodów rzemieślniczych oraz wydzierżawiono puste przestrzenie w jego obrębie.

Prusacy poprawili również zaopatrzenie miasta w czystą wodę nakazując budowę studni oraz wprowadzili po raz pierwszy w 1800 oświetlenie uliczne.

Tczew poważnie ucierpiał podczas wojen napoleońskich. W 1807 r. został zdobyty i splądrowany przez wojska polskie pod dowództwem gen. Henryka Dąbrowskiego. Na rozkaz Napoleona miasto zostało oszańcowane i umocnione. Pokój w Tylży pozostawił miasto w państwie pruskim, które po porażce z Francją dokonało reformy administracyjnej. Wprowadzono wybory do rady miejskiej, która z kolei wybierała burmistrza i magistrat. Do głosowania uprawnieni byli jedynie nieliczni zamożni mieszkańcy - obywatele miasta. System ten utrzymał się do końca panowania pruskiego.

Po okresie wojen napoleońskich miasto zaczęło się intensywnie rozwijać. Dzięki korzystnemu położeniu przez miasto przebiegała utwardzona droga Berlin – Królewiec, na potrzeby której w  1825 zbudowano most pontonowy, oraz najważniejsza inwestycja państwa pruskiego tamtego okresu – linia kolejowa Bydgoszcz -Gdańsk i Berlin – Królewiec. Na jej potrzeby wybudowano w roku 1857 roku most kolejowy, cud ówczesnej techniki. Tczew stał się ważnym węzłem komunikacyjnym,  co spowodowało napływ ludności i błyskawiczne uprzemysłowienie miasta.

Miasto powoli zmieniało swoje dotychczasowe oblicze. Na obszarze Starego Miasta zabudowa zagęściła się, a jednocześnie coraz więcej budynków zaczęło powstawać poza murami obronnymi. Wykształciły się przedmieścia berlińskie (gdańskie),  królewieckie (malborskie) i dworcowe. Po reformach agrarnych i utracie statusu twierdzy miasto powiększyło się. Rozebrano większość fortyfikacji, a powstałe w ten sposób tereny przeznaczono pod zabudowę. Wytyczano nowe ulice, a istniejące  poddawano stopniowo modernizacji  poszerzając je, oraz wydzielając jezdnie i chodniki dla pieszych. W 1861 r. przyłączono do Tczewa leżące na północ od granic miasta Tczewskie Łąki oraz przylegające do nich tereny przybrzeżne nad Wisłą. W latach 1873-1974 po stronie północnej szosy do Gdańska powstało Nowe Miasto.

W 1867 roku powstała gazownia miejska zasilająca oświetlenie uliczne. W latach 80 i 90 XIX powstało kilka szkół oraz wybudowano dwa szpitale (1894 i 1895). W latach 90-tych XIX wieku zbudowano drugi most przez Wisłę z przeznaczeniem tylko dla kolei, most poprzedni pozostawiono do użytku drogowego. Na północ od węzła kolejowego wypełniła się zabudową południowa części Nowego Miasta i rozbudowało się osiedle kolejowe. Wytyczona została dzielnica przy ul. Sobieskiego. Zabudowa willowa zlokalizowana w północnej części os. Za Parkiem i na os. Nad Wisłą.

Na początku XX wieku miasto poczyniło szereg inwestycji. W 1899 r. powstała elektrownia miejska, w 1904 roku wodociągi, do roku 1908 kanalizacja, 1906 wykupiono gazownię i rozbudowano sieć gazową. W tym czasie powstały Park Miejski, poczta (1905) oraz landratura (1908), łazienki miejskie, budynek gimnazjum (1911), hala miejska (1910). Następował dalszy rozwój terytorialny miasta – 1 kwietnia 1908 włączono do Tczewa Czyżykowo, a 1 kwietnia 1914 roku Prątnicę.

W czasie I wojny światowej w związku z podporządkowaniem pruskiej gospodarki celom wojny rozwój miasta został zahamowany i nastąpił spadek liczby ludności. W Tczewie zorganizowano szpitale dla rannych żołnierzy. Po wybuchu rewolucji w Niemczech w 1918 roku powstała polska Rada Ludowa przejmująca stopniowo władzę z rąk Niemieckich. Ostatecznie Traktat Wersalski przyznał Pomorze Gdańskie wraz z Tczewem (ale bez Gdańska) odrodzonej Polsce kończąc przynajmniej formalnie blisko 150 letnie panowanie pruskie w mieście.